Trop2 ADC何以绝处逢生？与免疫疗法、小分子抑制剂、化疗等联用或成趋势

来源：药渡

撰文：雨巷少年     编辑：安非他命

2023年7月3日，阿斯利康/第一三共宣布Trop2 ADC新药Datopotamab deruxtecan（DS-1062）治疗非小细胞肺癌三期临床中期分析最新结果，TROPION-Lung01设置了PFS、OS两个主要终点，中期分析达到了PFS主要终点，Trop2 ADC相比多西他赛治疗组有改善。但研究OS数据尚不成熟，OS没有达到统计学的显著改善，因此需要继续观察以评估最终OS数据。

安全性方面，与之前的安全性信号一致，观察到一些5级死亡事件。受此消息影响，阿斯利康股价跌幅一度达到8%，市值一夜之间蒸发195亿美元。Trop2 ADC后续的研究方向几何，一时间引发热议……

01

Trop2靶点及其致病机制

Trop-2全称为人滋养细胞表面抗原，于1981年首次在人类滋养层细胞中被发现。Trop-2是一种I型跨膜糖蛋白，由323个氨基酸组成。其结构由大的胞外区、单个跨膜区和短的胞质尾组成。胞外区有四个含有胞外表皮生长因子重复序列的N-糖基化位点，包括富含半胱氨酸的结构域、甲状腺球蛋白-1结构域和半胱氨酸缺乏的结构域（图1）。  

图1.Trop2的结构特征

Trop-2的胞质尾部具有HIKE结构域，并含有可以被蛋白激酶C（PKC）（S303）和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）结合位点磷酸化的残基。Trop-2在细胞粘附调节、促进细胞周期进程中发挥重要作用。

尽管Trop-2尚未被认为是诱导癌症发生的癌基因，但它确实参与了肿瘤进展。此外，研究发现Trop-2在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长和转移过程中起着重要作用，其高表达与更具侵袭性的疾病和预后不良相关（图2）。这些特点使得Trop-2成为了一个具有潜力的抗癌药物靶点。

图2. Trop2介导的信号通路及其致病机制

02

Trop2 ADC在研情况

众所周知，抗体偶联药物（ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。

ADC由三个主要部分组成：

负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体

负责杀死癌细胞的药物有效载荷

连接抗体和有效载荷的连接子

多项研究均指出，Trop2是一个潜在的ADC药物靶点。Trop2 ADC赛道的独特魅力，吸引着越来越多的药企加入这场淘金热。海外市场有默沙东、阿斯利康、吉利德等相继重金买入Trop2 ADC；国内也有百奥泰、多禧生物、科伦博泰、诗健生物等多个药企入局。

截至目前，只有一款ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，Trodelvy）被FDA和NMPA批准上市。此外，有多达十余款靶向Trop2 ADC产品获批临床，进展较快的有进入临床III期的Dato-DXd和SKB264（图3）。

其中，SKB264是靶向Trop-2进展最快的国产ADC。2023年6月21日，SKB264获NMPA药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种公示，用于既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者。之前药渡的文章中有关于SKB264及Trop2 ADC研发状态的盘点，文章传送门：从科伦博泰SKB264新适应症拟纳入突破性疗法，浅谈Trop2 ADC研发进展。

图3.部分在研Trop2 ADC产品

03

基于Trop2 ADC的

药物联用策略

尽管，Trop2 ADC是一种富有治愈前景的癌症治疗选择。然而，由于恶性肿瘤的异质性和个体差异性，单独使用一种治疗药物或疗法很难取得更好的治疗效果，ADC药物也不例外。有研究表明，Trop2 ADC作为单一疗法在临床阶段存在一些不理想的结果，包括疗效不理想、对多器官脏器的副作用和耐药性等。因此，探索不同类型药物的联合治疗策略已成为抗肿瘤药物研究的热点（图4）。

图4. Trop-2靶向ADC药物联用策略

1与化疗联合

研究表明，ADC与化疗药物联合的主要理论基础是细胞周期相互作用。根据细胞周期进程，作用于S期并产生G2/M期阻断的DNA损伤剂可以与微管抑制剂联合使用以提高疗效。

在一项1b临床试验中（NCT04526691），Dato-DXd联合派姆单抗和铂类化疗的策略在一线和复发/难治性NSCLC中证明了可耐受的安全性和显著的抗肿瘤活性（图5）。值得注意的是，这是第一份Trop2靶向ADC联合免疫检查点抑制剂和铂类化疗治疗NSCLC的临床试验报告。

图5. 与铂类化疗药物联用策略

目前，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd与铂类化疗药物联合的临床试验正在广泛进行中。然而，这种联合治疗方案需要注意给药的时机，因为微管蛋白是药物内化的关键组成部分。此外，我们需要高度关注药物相互作用的叠加毒性。例如，在曲妥珠单抗emtansine联合阿霉素或紫杉醇治疗HER2阳性转移性乳腺癌的两项研究中，超过一半的患者需要减少剂量或由于不良反应（周围神经病变、疲劳和中性粒细胞减少）而停用紫杉醇。毒性方面，Dato-DXd在临床试验中表现出可控的安全性，使其成为多种化疗药物的理想联用选择。

2与小分子抑制剂联用

到目前为止，用于与Trop2 ADC联用的小分子药物有：PARP抑制剂（Talazoparib、Rucaparib）、PI3K抑制剂（Alpelisib）、微管抑制剂（Sabizabulin）、ATR抑制剂（Berzosertib）、CDK4/6抑制剂（Trilaciclib）和MCL1抑制剂（GS-9716）等。

其中一些类型的药物组合已在临床前研究中表现出更好的功效。例如，在临床相关剂量下，戈沙妥珠单抗（IMMU-132）与PARPi联合使用，与携带BRCA1/2突变和野生型TNBC的小鼠的单一疗法相比，产生了显著改善的抗肿瘤效果（图6）。这些小分子抑制剂可以通过靶向ADC耐药性或改变肿瘤表面抗原表位来提高疗效，从而提高肿瘤对药物的敏感性。然而，确切的作用机制尚未完全阐明。

图6. 与小分子药物联用策略

3与免疫疗法联用

目前，已在临床试验中与Trop-2靶向ADC联合使用的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4 抗体（Ipilimumab）、PD-1抗体（Pembrolizumab和Nivolumab）和PD-L1抗体（Avelumab和Atezolizumab）。

研究表明，ADC可以诱导CD8+T细胞向肿瘤组织的浸润，而CD8+T细胞是大多数癌症免疫治疗环境中驱动抗肿瘤反应的主要效应细胞群。CD8+的数量可以预测对免疫检查点抑制剂（例如抗CTLA-4和抗PD-1/抗PD-L1抗体）治疗的反应。也就是说，ADC可能通过诱导CD8+T细胞向肿瘤浸润，增加肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性来提高抗肿瘤疗效。

一项研究表明，戈沙妥珠单抗有效负载SN-38可以通过将NK或CD8 + T细胞浸润到肿瘤微环境中并分泌干扰素γ和颗粒酶B，使得PD-1治疗耐药的肿瘤增敏（图7）。因此，这项研究表明Trop-2靶向ADC与免疫检查点抑制剂联合应用具有巨大治疗潜力。

图7. 与免疫疗法联用

4与抗血管生成抑制剂联用

肿瘤血管生成是一个复杂的过程，由恶性和非恶性肿瘤细胞产生的促血管生成因子和抗血管生成因子通过自分泌和旁分泌信号通路精准调节。近年来，抗肿瘤血管生成已发展成为一种流行的靶向治疗策略。这些药物通过特异性结合VEGF并阻止其与受体相互作用，抑制肿瘤新生血管形成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。

基于这一原理，ADC与抗血管生成疗法的联用被认为具有广阔的抗肿瘤潜力。在卵巢癌临床前模型中， anetumab ravtansine（一种抗间皮素ADC）或mirvetuximab soravtansine（一种叶酸受体α靶向ADC）与贝伐单抗的组合，已显示出优于单药的抗肿瘤活性（图8）。

图8. 与抗血管生成抑制剂联用策略

值得注意的是，虽然目前还没有Trop-2靶向ADC与抗血管生成药物联用的临床试验报道，但抗血管生成疗法对肿瘤微环境局部循环和免疫环境的改善，表明这种药物组合可能具有巨大的抗肿瘤潜力。

5与其他类型抗癌药物联用策略

目前，ADC与放疗等其他抗癌策略的联合应用，已成为ADC药物研发的重要方向。放疗是癌症治疗的常用工具，它主要通过诱导癌细胞死亡，并导致肿瘤细胞内的抗原释放来激活抗肿瘤免疫。此外，研究表明，一定剂量的辐射可以诱导超突变肿瘤中新抗原的产生，并增加肿瘤的免疫原性。

目前，一款荣昌生物的靶向HER2 ADC RC48联合小分割放疗和PD-1/PD-L1抑制剂，用于HER2阳性晚期难治性实体瘤的II期试验（PRAG 3.0）已注册（NCT05115500），该试验的结果将为ADC联合放疗和免疫治疗提供有力的证据。

研究表明，靶蛋白的表达水平是影响ADC疗效的重要因素，这对于一些靶蛋白低表达的患者从ADC治疗中获益非常有限，ADC与内分泌治疗的联合可能为此类患者带来一线希望。近期，一项旨在评估DS-8201单药或DS-8201联合内分泌治疗对HR+ /HER2低表达早期乳腺癌患者的临床疗效和安全性的II期TALENT研究，结果（NCT04553770）已在2022年SABCS大会中报道。目前的研究结果表明，DS-8201在早期乳腺癌中的疗效似乎与内分泌治疗无关，但该研究为探索ADC药物联用提供了新的研究方向。

小结

近年来，基于ADC药物与化疗、分子靶向药物和免疫治疗在内的其他抗癌药物联合的临床前和临床试验正在进行积极的研究，其中有些已取得了重要进展。针对Trop2 ADC，多项研究均表明Trop2 ADC联合治疗显示出比单药治疗的显著优势。

但是，ADC联合疗法仍然存在着许多的未知（如毒性叠加等问题），当然也存在着更多的可能性。对于众多布局Trop2 ADC的药企来说，想要突出重围，开拓ADC联合疗法，或许能带来意想不到的效果。相信随着更多的临床数据披露，未来ADC的联合用药将成趋势。

至于Trop2 ADC的未来将走向何方，就让时间给我们答案！

参考资料：

1. Targeting Trop-2 in cancer: Recent research progress and clinical application.  https://doi.org/ 10.1016/j.bbcan.2023.188902

2. Anetumab ravtansine inhibits tumor growth and shows additive effect in combination with targeted agents and chemotherapy in mesothelin-expressing human ovarian cancer models, Oncotarget 9 (2018) 34103.

3. Mirvetuximab soravtansine (IMGN853), a folate receptor alpha- targeting antibody-drug conjugate, potentiates the activity of standard of care therapeutics in ovarian cancer models, Neoplasia 18 (2016) 775

4. 《ADC热门靶点：Trop-2》.一度医药

5. 《“翻车”的TROP2 ADC领头羊，与蒸发的200亿美金市值》.氨基观察

专栏作者

雨巷少年

药物化学背景，从事抗肿瘤药物研发和化学生物学相关研究工作，熟悉药物靶点调研和分析及药物合成研究工作。热爱医药行业，愿与同行前辈互相学习、进步，共同见证我国生物医药发展壮大，迈向世界领先队列！

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。